Vào một đêm bình thường như bao đêm bình thường khác, khi mà nhà nhà đang quây quần vui vẻ, các đôi tình nhân đang tíu tít bên nhau, thì ở Đại học Empire State, nơi trưng bầy vô số bảo vật, lại không hề yên ắng. Mysterio, ảo thuật gia tà ác với ý định bán Tablet of Order and Chaos (ToOaC) với giá cắt cổ ở chợ đen kiếm chút tiền ăn sáng, thì người hùng của chúng ta: Spider - Man, còn được người dân gọi yêu là Friendly Neiborhood, cũng xuất hiện và chặn đứng âm mưu vô cùng "Hiểm ác" của Mysterio. Trong một phút bất thần, ToOaC bỗng phát sáng và với cú đấm "nhỡ tay" trời giáng của Spider-man, ToOaC vỡ nứt ra thành hàng chục mảnh, Mysterio bỗng nhận thấy sức mạnh của tấm bia, cười lên man rợ và biến mất. Ngay sau đó, Madame Web, bà nhện chúa mù dở xuất hiện và báo cho chàng Spidey của chúng ta biết rằng, chiếc bia đó nếu rơi vào tay Mysterio thì sẽ xảy ra đại họa khôn lường, hãy hợp sức với các thế giới khác, nơi có những Spider-man khác đang hành hiệp, để tìm lại các mảnh ToOaC, cứu lấy thế giới. Và người hùng của chúng ta bắt đầu lên đường trừ gian diệt ác từ đây.
Spider-man: Shattered Dimensions diễn ra tại thành phố Empire State, nơi người nhện hành hiệp trừ gian trong các cuốn truyện Comic của Marvel, người chơi sẽ vào vai bốn người nhện ở bốn thế giới khác nhau, gồm có:
Amazing Spider-man.
Ultimate Spider-man.
Noir Spider-man.
2099 Spider-man.