Supreme Commander 2 (SC2) lấy bối cảnh vào thời điểm 25 năm sau khi kết thúc cuộc chiến trong Supreme Commander : Forged Alliance. Tưởng chừng như việc cùng nhau hợp sức để chống lại binh đoàn Seraphim trong phiên bản trước sẽ khiến cho mối quan hệ của 3 chủng tộc UEF, Cybran và Aeon trở nên tốt đẹp hơn. Tuy nhiên lòng thù hận dân tộc vẫn luôn âm ỉ trong mỗi cá nhân và việc chiến tranh lại bùng nổ thêm một lần nữa là điều không thể tránh khỏi. Có một chi tiết là trong cuộc chiến lần này phe Aeon ở phiên bản trước đã được thay thế bằng Illuminate (chủng tộc có nguồn gốc từ chính Aeon). Các đơn vị lính thuộc mỗi chủng tộc vẫn giữ được nét đặc trưng ở phần trước: phe UEF thiên về sức mạnh trong tấn công nhưng thiếu độ chính xác, Cybran vẫn sử dụng công nghệ tàng hình nhằm chiếm thế thượng phong trong mỗi cuộc chiến, riêng Illuminate trong phiên bản lần này có được ưu thế về xây dựng căn cứ cũng như di chuyển khi áp dụng công nghệ phi trọng lực vào các công trình cũng như quân đội của mình.