Câu chuyện kể về một cô bé 10 tuổi, Mikan Sakura.
Bạn thân nhất của Mikan là Hotaru Imai, hai người luôn luôn đi cùng nhau như hình với bóng.
Thế nhưng Hotaru là một cô bé đặc biệt, cô đồng ý chuyển đến ngôi trường dành cho những học sinh có khả năng đặc biệt (Alice) ở Tokyo nhằm giúp trường học ở quê không bị đóng cửa.
Khi nghe kể về những tin đồn kinh khủng về học viện Alice (nơi Hotaru đang học), Mikan đã trốn nhà lên Tokyo tìm Hotaru.
Và tại đây, cô đã phát hiện ra rằng chính mình cũng là một Alice.
Rắc rối bắt đầu khi Mikan dc nhận vào học viện và phải đối đầu với Natsume, một cậu bạn ngỗ nghịch luôn tìm cách bắt nạt cô bé...